Dedicata al fondatore e primo vescovo della chiesa jesina, San Settimio (IV° sec.), sorge probabilmente sulle fondamenta di un tempio romano, in quella che doveva essere l'area dell'antico foro. Nel clima di rinnovamento dell'edilizia civile e religiosa del '700 il vescovo Fonseca fece abbattere la vecchia Cattedrale che fu ricostruita nel 1741 su progetto dell'architetto romano Filippo Barigioni. L'interno si presenta a navata unica e grande cupola emisferica, secondo il gusto neoclassico dell'epoca. Durante il XVIII° sec. vennero aperte molte cappelle laterali arricchite con dipinti, decorazioni e arredi liturgici volute dai nobili jesini.